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文獻中心

當飛利肝寧聯(lián)合苦參素抗肝纖維化的臨床觀察

 

右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院感染疾病科

覃后繼 何延專 周耀南 陸春雷 （533000）

 

   摘要：目的 觀察當飛利肝寧聯(lián)合苦參素治療乙肝病毒感染的不同肝病患者肝纖維化的價值。方法 采用RIA法，分別檢測123例不同肝病患者當飛利肝寧聯(lián)合苦參素治療前和治療6個月后血清肝纖維化指標（LN、HA、PCⅢ、CⅣ），另31例慢乙肝采用單一苦參素治療，用同法檢測其血清含量。結(jié)果  LN、HA、PCⅢ、CⅣ在不同組別下降幅度不一，乙肝病毒攜帶者組t值分別為2.19、2.40、2.25、2.88，慢乙肝組為3.77、3.18、3.71、4.81，代償期肝硬化組為2.53、4.26、3.97、2.52（P均<0.1）,失代償肝硬化組為0.27、0.42、0.55、0.52（P>0.1）。單一苦參素治療慢性乙肝組，抗肝纖維化能力小于聯(lián)合用藥組。結(jié)論 1、聯(lián)合治療可使乙肝病毒攜帶者，慢性乙肝，代償期肝硬化患者血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量顯著下降。失代償期肝硬化組血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量無明顯變化，但能阻止或延緩病變進程。2、當飛利肝寧聯(lián)合苦參素抗慢乙肝纖維化療效明顯優(yōu)于單用苦參素。

   關(guān)鍵詞：肝纖維化；當飛利肝寧；苦參素；

Clinical obseration of the effect of the Dangfeiliganning+Marine combination on anti-hepatic fibrosis

Hou-Ji Qin, Yan-Zhuan He,Yiao-Nan Zhou, Chun-Lei Lu Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities,Baise,Guangxi,P.R.Chine 533000.

[Abstract] Objective We observed the value of the Dangfeiliganning+Marine combination in the treatment of hepatic fibrosis resulting from hepatitis B virus.

Methods  The concentration of serum LN,HA,PCⅢ,CⅣ in 123 viral B hepatitis patients treated with the Dangfeiliganning+Marine combination and in 31 chronic viral B hepatitis patients treated with the Marine alone were measured by radioimmunoassay before and  after 6 months therapy.  Results  In the treatment of the Dangfeiliganning+Marine combination patients, the levels of serum LN,HA,PCⅢ,CⅣ(t value) were all decreased in different groups. The HBsAg carrier group were 2.19,2.40,2.25,2.88(P<0.1).The chronic hepatitis B group were 3.77,3.18,3.71,4.81(P<0.1),whose anti-hepatic fibrosis was more effective than the same group treated with the Marine alone. The compensated liver cirrhosis group were 2.53,4.26,3.97,2.52(P<0.1). The decompensated liver cirrhosis group were 0.27,0.42,0.55,0.52(P>0.1).

Conclusion The treatment of the Dangfeiliganning+Marine combination make the levels of serum LN,HA,PCⅢ,CⅣ in the HBsAg carrier group,the chronic hepatitis B group and the compensated liver cirrhosis group decrease significantly but the decompensated liver cirrhosis group, which only inhibits and delays the progression of diseases. The treatment of the Dangfeiliganning+Marine combination is excel the Marine alone on the effect of anti-hepatic fibrosis.

[Key words] hepatic fibrosis; Dangfeiliganning; Marine

 

   乙肝病毒在肝細胞內(nèi)復(fù)制引起肝細胞病理損傷是肝纖維化形成的啟動因素，苦參素（氧化苦參堿）有抗肝纖維化作用[1，2] ，我們對154例乙肝病毒感染的不同肝病患者采用聯(lián)合治療（當飛利肝寧聯(lián)合苦參素）/單一苦參素治療6個月后血清肝纖維化指標的含量變化，并初步探討其抗肝纖維化的臨床療效。

1         材料與方法

1.1  研究對象  乙肝病毒感染的肝病患者154例，其中乙肝病毒攜帶者33例、慢性乙型肝炎69例（31例采用單一苦參素治療）、代償期肝硬化20例、失代償期肝硬化32例，平均年齡37.4歲（22～56），均取自我院2001年6月至2005年6月門診和住院病人，診斷標準符合2000年9月西安會議病毒性肝炎防治方案修訂的診斷標準[3] 。健康對照32例，無乙肝病毒感染史。

1.2  主要儀器和試劑 XH-6020γ免疫計數(shù)器，購自西安國營二六二廠；層粘蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）試劑盒購自上海海研醫(yī)學技術(shù)中心。

1.3  方法  123例不同肝病患者采用當飛利肝寧膠囊（四川美大康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z51020085號，每次4粒，每天三次）聯(lián)合苦參素膠囊（由江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20010763，200mg，每天三次）治療，31例慢乙肝用單一苦參素（200mg，每天三次）治療。應(yīng)用RIA法分別檢測其治療前和治療6個月后LN、HA、PCⅢ、CⅣ的含量。

1.4  統(tǒng)計學處理  采用t檢驗。

2   結(jié)果

2.1  不同肝病聯(lián)合治療前后肝纖四項指標，見表1。治療后血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量在乙肝病毒攜帶者、慢性乙肝和代償期肝硬化組的下降幅度不一，各組與其治療前比較，t值分別為2.19、2.40、2.25、2.88，3.77、3.18、3.71、4.81和2.53、4.26、3.97、2.52（p<0.05）,失代償期肝硬化組t值為0.27、0.42、0.55、0.52（p均>0.1）。乙肝病毒攜帶者與對照組比較，t值分別為4.46、6.55、5.55、4.96（p均<0.01）。

2.2  單一苦參素與聯(lián)合治療前后LN、HA、PCⅢ、CⅣ(X±S)比較，見表2。

表1   不同肝病組聯(lián)合治療前后肝纖維指標( ±s)

 

n       LN(µg/L)    HA (µg/L)    PCⅢ(µg/L)    CIV(µg/L)
健康對照         32       107±14    73.3±15.8    85.6±20.3    52.5±7.8
乙肝病毒攜帶者   33
治療前                  126.7±19.8  119.9±36.1   116.9±24.6   67.1±14.7
治療后                  116.5±17.4*  102.5±19.6*  103.9±21.6*  52.2±9.4**
慢性乙肝         38
治療前                  156.2±38.1  164.8±78.6   158.5±69.2   98.7±27.1
治療后                  128.6±24.3▽ 114.7±57.1*   114.2±25.6  74.8±14.2▽
代償期肝硬化     20
治療前                  246.1±61.4  764.2±199.1  289.1±70.4   149.7±38.9
治療后                  197.1±56.9*  508.4±158.2▽ 207.6±51.4▽  119.8±31.2*
失代償期肝硬化   32
治療前                  229.1±53.4   594.7±229.1  315.7±69.6    143.9±35.8
治療后                  224.9±65.7   620.5±245.7  305.6±71.5    148.8±37.7

 

 
與治療前比較: *P<0.05,** P<0.01，▽P<0.001。
表2  單一苦參素與聯(lián)合治療前后肝纖四項含量比較( ±s)

 

                         苦參素(n=31)                       當飛利肝寧聯(lián)合苦參素(n=38)
治療前     治療6個月    t值         治療前      治療6個月      t值 
LN(µg/L)      151.7±36.2    128.2±26.6   2.36*       156.2±38.1   128.6±24.3     3.77▽
HA(µg/L)      157.8±55.9    123.2±49.0   2.13*       164.8±78.6   114.7±57.1     3.18**
PCⅢ(µg/L)    153.1±49.7    126.0±38.5   2.09*       158.5±69.2   114.2±25.6     3.71▽
CIV(µg/L)      92.4±28.4    73.7±24.6    2.28*       98.7±27.1    74.8±14.2      4.81▽

 

 
與治療前比較: *P<0.05,** P<0.01, ▽P<0.001。
3   討論
    肝纖維化是慢性肝病發(fā)展至肝硬化過程中必然的病理組織學變化，是影響慢性肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。在肝纖維化的早期給予有效治療可減緩或防止發(fā)展至肝硬化。我國每年慢性乙肝演變?yōu)楦斡不哌_14.2%[4] ，因而抗—HBV DNA及肝纖維化治療無疑是最重要和有效的。肝活檢雖是診斷肝纖維化的金標準，但因其創(chuàng)傷性和危險性而難以常規(guī)普及。血清肝纖維化指標和肝組織纖維化程度有良好相關(guān)性，并與肝組織纖維化發(fā)展的階段性一致[5，6] ，故檢測血清肝纖維化指標（LN、HA、PCⅢ、CⅣ）的含量可客觀地推測/判斷肝細胞損傷及纖維化程度。
當飛利肝寧膠囊是以天然植物當藥的提取物和水飛薊總黃酮配伍精制而成，其中含有龍膽苦甙、龍膽堿、獐牙菜苦甙、當藥甙、齊墩果酸及水飛薊素等，為純天然中藥制劑，該藥全面提取中藥的抗肝炎有效成份，再與水飛薊素配伍，使之具有明顯抑制肝細胞間質(zhì)炎性反應(yīng),減輕肝細胞的變性和壞死,防止肝纖維化,保護肝細胞的正常結(jié)構(gòu)與功能,促進受損肝細胞的修復(fù),改善肝臟代謝之功效。藥理試驗表明當飛利肝寧對由CCL4、D-氨基半乳糖及大劑量撲熱息痛所致的小鼠肝損傷具有明顯的保護作用 [7]；近年來研究發(fā)現(xiàn)當飛利肝寧有良好的保護肝細胞膜的功能，并具有減低脂肪在肝細胞中沉積的作用，其所含有多種抗肝炎的活性成分，有明確的穩(wěn)定肝細胞膜作用，可減少肝細胞的損害，并可增加肝細胞內(nèi)的糖原，改善能量代謝，減少脂類代謝，減少脂類沉積，促進脂質(zhì)氧化及減少脂質(zhì)吸收作用，從而達到抗肝纖維化的作用[8]。本研究即利用其這一作用聯(lián)合苦參素進行抗肝纖維化的觀察。有資料報道，苦參素有直接抑制病毒復(fù)制作用，而其逆轉(zhuǎn)肝纖維化程度不一。慢乙肝組LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量約為對照組的2倍，治療后得到明顯逆轉(zhuǎn)（P<0.05），這是因為苦參素具有抗肝纖維化的作用，其機制可能為：苦參素①抑制纖維細胞的活化及膠原合成，增加酶的活性和促進膠原降解及肝細胞再生；②抑制纖維化因子的釋放，抑制單核-巨噬細胞釋放IL-1、IL-6、庫普弗細胞分泌TNF等細胞因子，通過對庫普弗細胞的調(diào)控進而調(diào)節(jié)肝星狀細胞的激活和細胞外基質(zhì)的形成；③抑制肝星狀細胞的活化、增殖從而阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化；④苦參素可提高超氧化物岐化酶的活性，加速清除自由基，阻止自由基對組織細胞膜中不飽和脂肪酸的鏈鎖反應(yīng)，延緩組織細胞膜的老化和損傷，通過對肝細胞膜的保護，抑制細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和沉積。代償期肝硬化組肝纖指標含量為對照組的2～10倍（P<0.001），雖然肝細胞明顯腫脹、變性，但肝實質(zhì)卻無明顯減少，因其纖維間隔中新生血管豐富，經(jīng)聯(lián)合治療后，增生的結(jié)締組織部分消退，肝纖維化指標含量明顯下降（P<0.05），從而改善了肝細胞生物學功能，使已病變的肝組織處于相對穩(wěn)定，延緩向失償期肝硬化發(fā)展。眾所周知，失償期肝硬化在一年內(nèi)易發(fā)生各種致死性并發(fā)癥，死亡率很高。本研究32例失代償期肝硬化患者治療后各項肝纖維化指標含量居高不下（p>0.1）,且HA和CⅣ含量有所上升，可能是隨著病程的延長，有再生能力的肝細胞漸少，肝臟纖維間隔及再生結(jié)節(jié)形成程度愈加嚴重，肝實質(zhì)極度減少、硬化，組織學病變無法改善。但在6個月治療期內(nèi)卻無一例死亡，提示聯(lián)合治療可延緩肝纖維化形成和肝臟病變進程。乙肝病毒攜帶者肝纖維化指標含量約為對照組的1.5倍（P<0.01），治療后含量明顯下降（P<0.05），從本研究的表1和表2可得出結(jié)論1、聯(lián)合治療可使乙肝病毒攜帶者，慢性乙肝，代償期肝硬化患者血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量顯著下降。失代償期肝硬化組血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量雖無明顯變化，但能阻止或延緩病變進程。2、當飛利肝寧膠囊聯(lián)合苦參素抗慢乙肝纖維化療效明顯優(yōu)于單用苦參素。雖然本研究資料收集有一定的局限（如例數(shù)少等），但仍可預(yù)示，聯(lián)合用藥更有利于阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的形成與發(fā)展，對降低肝硬化的發(fā)病率有不可忽視的重要價值。
 
 
 
 
                   參  考  文  獻
[1]宋健，王麗莉，朱梁，等，氧化苦參堿對肝纖維化膠原代謝及其基因的影響，中華肝臟病雜志，2003，11（11）：697。
[2]甘樂文，王國俊，李玉莉，氧化苦參堿對大鼠肝纖維化的影響，第二軍醫(yī)大學學報，1999，20（7）：445-448。
[3]病毒性肝炎的防治方案，中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324。
[4]王吉耀，加強對肝硬化及其并發(fā)癥防治的研究，中華醫(yī)學雜志，2002，82（17）：1153。
[5] 謝仕斌，姚集魯，鄭樹森，等，血清纖維化指標水平與肝組織纖維圖象分析的關(guān)系，中華肝臟病雜志，2000，8（6）：203。
[6]薛愛玲，胡益民，高宗玲，病毒性肝炎病人血清肝纖維化標志檢測及其意義，中國基層醫(yī)藥，2004，11（4）：453-454。
[7]林原，龍膽苦甙對CCL4、撲熱息痛毒性的保護作用，大連醫(yī)學院學報，1991，13：66。
[8] 方繼偉，范建高，非酒精性脂肪肝的治療現(xiàn)狀，中華肝臟病雜志，2003，11（2）：120。
 
 
    作者簡介:覃后繼（1964-）,男,廣西河池市人, 右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)科副主任，副教授,副主任醫(yī)師,研究生學歷。熟練掌握傳染病的預(yù)防、診斷、治療，擅長對各種肝炎、肝硬化、肝維纖化、脂肪肝、酒精肝等肝損害疾病、以肺為主的各種難治性結(jié)核病、痢疾、阿米巴病、寄生蟲病等傳染病的診治。
 
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